为什么又是君实生物取得了突破？

这个周末最振奋人心的消息便是君实生物PD-1特瑞普利单抗获美国FDA批准上市。作为国内首家出海美国成功上市的PD-1\L1药企，君实生物再度被荣耀的光环笼罩。资本市场上对君实生物的评价，似乎一直存在某种偏见，但从首款国产PD-1，到国产“新冠特效药”，再到首款成功出海美国的PD-1，都在说明君实生物的嗅觉较之一般的Biotech更为灵敏，策略也更为得当。这些偏见，恐怕得放一放了。

一波三折终如愿

早在国产PD-1还未诞生的2018年，彼时对首款获批的厂家呼声最高的是信达生物，但是最终却是君实生物捷足先登----2018年12月17日君实生物的特瑞普利单抗获批上市，首个适应症为用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

时间来到2021年，国产PD-1的出海竞赛打响，信达生物再次领先----2021年5月，信达生物在官网发布公告，其PD-1信迪利单抗的上市申请已经获得了美国FDA受理，适应症为一线非鳞非小细胞肺癌，美国FDA做出决议的目标日期是2022年3月。

而这次出海竞赛持续了近两年终于决出冠军：还是君实生物。为何君实生物总能捷足先登，率先撞线呢，这是一个需要深入思考的问题。

事实上，此次特瑞普利单抗成功出海也经历了一波三折。

2021年3月，君实生物向美国FDA递交特瑞普利单抗的滚动上市申请，当年10月获优先审评认定，拟定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期为2022年4月；2022年7月，美国FDA再度受理了特瑞普利单抗重新提交的针对两项鼻咽癌适应症的上市申请，PDUFA的目标审评日期定为2022年12月23日。

然而2022年12月，君实生物未能如期收到FDA有关上市申请的审评结论函；2023年5月，FDA完成了对特瑞普利单抗的生产现场核查，并发出了Form 483，需进行3项反馈。

市场对Form 483态度消极，认为影响很大。

Form 483是一份由美国FDA在进行检查时发出的正式文件，列出了检查员在检查过程中发现的可能违反FDA法规的任何条件或实践，可能涉及各种不同的问题，如产品质量控制问题、设备清洁和维护问题、员工培训和记录保持问题等。

至2023年9月，FDA完成对特瑞普利单抗中国三个临床中心的临床研究现场检查，这些临床中心开展了两项关键临床试验，以支持特瑞普利单抗作为一线治疗治疗转移性或复发性鼻咽癌（NPC）或作为二线或以上一线治疗的上市申请。最终，只有一个场所收到了FDA 483表格，并且只有一项观察要求。

君实生物认为这一观察结果很容易解决，果不其然，在10月即将结束之际，特瑞普利单抗终于获批。

但了解了这些曲折，我们依然无法知道国产PD-1出海的关键。

站在别人的肩膀上

失败仍成功之母，我们要知道国产PD-1出海的关键，可以先了解一下出海失败的案例。

2022年2月，信达生物发布公告披露信迪利单抗出海受挫的消息，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验。

ODAC提出异议的主要原因是，信迪利单抗所基于的ORIENT-11三期临床仅在中国进行而非国际多中心临床研究（MRCT），不符合临床试验人群的多样性原则。此外，该临床试验以无进展生存期（PFS）为临床终点，美国FDA则认为应当以总生存期（OS）为临床终点，且应该把已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验。

最终，美国FDA认为，ORIENT-11不是一项国际多中心临床研究，不符合多区域临床试验计划与设计的一般原则中概述的原则。基于选定的终点和对照组，ORIENT-11的数据不适用于美国人口和美国医疗实践，包括ORIENT-11选定的对照组采用化疗为治疗手段，而非在美国已被批准的PD-1单抗；主要终点为无进展生存期（PFS），而非美国同类药物申报上市采用的总生存期（OS）；中美患者之间可能存在差异；没有反映美国境内的不同种族群体等。

如果补做美国III期临床，不仅开销巨大，而且耗时将超过3年，不再具有商业化意义，信达生物PD-1出海就此结束，与礼来的合作也就此分道扬镳。

相同的故事发生在百济神州的替雷利珠单抗身上。

2021年9月，百济神州向美国FDA递交了替雷利珠单抗二线治疗食管鳞状细胞癌的上市申请，PDUFA日期为2022年7月。但由于新冠旅行限制的原因，未能如期获批。

此后，百济神州的海外合作伙伴诺华表示，根据美国FDA的反馈意见，诺华将放弃替雷利珠单抗单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的美国上市申请计划，FDA认为百济神州对于非小细胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人数方面和用药标准方面不能充分反映美国的情况。

资料显示，替雷利珠单抗申报非小细胞肺癌适应症上市申请是基于Rationale-303临床研究。该项研究在中国、巴西、保加利亚、立陶宛、墨西哥、新西兰、波兰、俄罗斯、斯洛伐克、土耳其10个国家，共86个临床站点，入组了805例患者，以2:1的比例随机至替雷利珠单抗试验臂或多西他赛试验臂。由此可见，百济神州确实没有纳入美国患者数据，也仅比较了替雷利珠单抗与化疗的疗效差异，而未与现有标准疗法进行直接对比。

总结来看，前述两个出海失败的案例，虽是来自两个不同企业的PD-1产品，但FDA给出的拒绝理由却是大同小异，其基本观点有二：一是在临床试验中，这两款PD-1产品都没有能够纳入足够的美国患者数据；二是在药效上，这两款PD-1都没能拿出证据证明比已有的治疗药物更有效果。

而君实生物巧妙地选择了另外一条道路。

这种上市策略是采用鼻咽癌、食管鳞癌、肝癌等在美国是小适应症，但在中国是常见疾病的方式申报上市，美国每年新增鼻咽癌仅0.22万例，其中新增复发/转移性鼻咽癌0.15万例，特瑞普利单抗针对鼻咽癌适应症此前获得孤儿药资格。

此次君实生物特瑞普利单抗正是使用亚洲人（270例中国大陆、19例中国台湾+新加坡）数据，符合美国“未被满足的临床需求”条件，成功豁免美国本土临床数据而获批上市。

这证实采用这种上市策略能够获得美国FDA批准，也为中国创新药出海探明了一条新路。

那么，再次创造里程碑事件，对君实生物将产生什么样的影响？

能否弯道超车？

虽然君实生物是首个国产PD-1，但事实上，特瑞普利单抗的销量却是不尽人意。

2023年上半年肿瘤治疗免疫类药物PD-(L)1的市场使用占比呈现持续增长，治疗患者占比仍呈两位数增长，较去年下半年增速更快，增长率为23.2%；与2022年下半年环比，增长率为15.6%。

截至2023年上半年结束，共有16款PD-1\L1类产品上市，包括11个PD-1、5个PD-L1，涉及10多个瘤种和相关的泛瘤种。其中，在第一梯队“四小龙”之外，今年复宏汉霖的斯鲁利单抗销售强劲，已超君实生物的特瑞普利单抗。

具体来看，国内市场中，替雷利珠单抗销售18.36亿元，信迪利单抗销售11.97亿元，斯鲁利单抗销售5.56亿元，特瑞普利单抗销售4.47亿元；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗虽未披露两款PD-1\L1销售数据，但两款合计可能排名第一。

事实上，特瑞普利单抗的商业化一直以来就不是特别顺遂，2020年至2022年，特瑞普利单抗的销售额分别为10.03亿元、4.12亿元、7.36亿元。2021年特瑞普利单抗的销售额大幅降低主要是因为医保谈判后，未能实现“以价换量”有关。

在前期，可能是产能的制约，但经过两三年的产能建设之后，适应症之争就成为了PD-1\L1竞争的焦点。

截至2023年上半年，国内获批适应症最多的是替雷利珠单抗，达11个；之后是帕博利珠单抗（K药）10个、卡瑞利珠单抗9个、信迪利单抗7个、纳武利尤单抗（O药）7个、特瑞普利单抗6个等。

特瑞普利单抗在2022年新增2项大适应症获批，为其带来78.77%的销售额增长，但仍明显低于2020年的销售水平。行业普遍认为，特瑞普利单抗想要提升销售额，关键不在于国内市场，而在于海外。

此番登陆美国市场，君实生物的海外合作伙伴Coherus对特瑞普利单抗信心满满。Coherus认为它在鼻咽癌适应症的峰值销售额将达到2亿美元，同时表示，在指南推荐的背景下的唯一适应症产品，将可能获得一个有力的定价策略。

Coherus信心如此之强的原因就在于特瑞普利单抗在数据上确实表现亮眼。

在JUPITER-02的3期研究中，特瑞普利单抗联合化疗显着改善了无进展生存期（PFS），与单独化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了48%；在POLARIS-02临床研究中，特瑞普利单抗在既往化疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为20.5%，疾病控制率（DCR）为40.0%，中位缓解率OS为17.4个月，安全性可接受。

结语

目前，国内药企的整体研发投入和跨国大药企相比，还是有很大的差距。但是，我们确实已经走过了从me-too、me-better的过程，在继续往前走的路上，出海是更好的选择。特瑞普利单抗登陆美国事件，已经成为中国创新药历史浓重的一笔，我们期待通过合理的策略布局，未来能有更多的中国创新药出海成功。后续发展如何，药渡还将持续关注。

参考资料

1.各大公司官网、年报、公告等

2.《FDA建议补充临床试验信达生物PD-1出海遇挫》，中国经营报，2022-02-17

3.《君实扔下重磅炸弹！中国首个PD-1美国获批》，华尔街见闻，2023-10-28

4.《2023年上半年中国PD-(L)1市场盘点，国产PD-1百济神州第一》，医药时间，2023-09-27